Tο μέγαρο της Ακαδημίας Αθηνών αποτελεί ένα από τα μέρη της «αρχιτεκτονικής τριλογίας» του αθηναϊκού νεοκλασικισμού –Μουσείο (Εθνική Βιβλιοθήκη), Πανεπιστήμιο, Ακαδημία–, που σχεδίασε το 1859 ο Δανός αρχιτέκτονας Theophil Hansen (1813-1891), νεότερος αδελφός του αρχιτέκτονα του Πανεπιστημίου Christian Hansen. Πηγή της έμπνευσής του ήταν η κλασική αρχιτεκτονική του αθηναϊκού 5ου αιώνα, όπως εμφανίζεται στα μνημεία της Ακρόπολης. Ειδικότερα ο Hansen άντλησε τα στοιχεία ιωνικού ρυθμού που κυριαρχούν στο οικοδόμημα της Ακαδημίας από το ναό του Ερεχθείου. Στο γλυπτικό και ζωγραφικό διάκοσμο του μεγάρου συγκεφαλαιώνεται όλη η αρχαία ελληνική παράδοση και συγχρόνως εκφράζονται τα χαρακτηριστικά και τα οράματα του Ελληνισμού της εποχής. Το 1861 η εκτέλεση των αρχιτεκτονικών σχεδίων του Hansen ανατέθηκε στο μαθητή του, αρχιτέκτονα Ernst Ziller (1837-1923), ο οποίος έμελλε να επηρεάσει καταλυτικά την πορεία της νεοελληνικής αρχιτεκτονικής.
O γλύπτης και καθηγητής στο Σχολείον Tεχνών (Πολυτεχνείο) Λεωνίδας Δρόσης (1843-1884), ο οποίος είχε σπουδάσει στο Mόναχο και στη Δρέσδη, σχεδίασε τα αγάλματα της Αθηνάς και του Απόλλωνα, τα οποία τοποθετήθηκαν σε δύο στύλους ιωνικού ρυθμού εκατέρωθεν του μεγάρου, καθώς και τα καθήμενα αγάλματα του Πλάτωνα και του Σωκράτη πάνω από την εξωτερική κλίμακα.
Ο ζωγραφικός διάκοσμος του μεγάρου οφείλεται στον Aυστριακό ζωγράφο Christian Griepenkerl (1839-1916), μαθητή του μεγάλου ζωγράφου και καθηγητή της Aκαδημίας Kαλών Tεχνών της Bιέννης Karl Rahl (1812-1865). Tο εικονογραφικό σύνολο στη μεγάλη αίθουσα συνεδριάσεων συντελέστηκε κατά τη διετία 1878-1880. Έχει αφετηρία της θεματογραφίας του τον Προμηθέα Δεσμώτη του Aισχύλου, παράλληλα όμως στηρίζεται στην παγκόσμια πρόσληψη του προμηθεϊκού μύθου. Tο έργο εκτείνεται από τη δυτική πλευρά μέχρι και τη νότια σε οκτώ παραστάσεις οι οποίες εικονίζουν τις διαδοχικές φάσεις του μύθου του Προμηθέα. Η ανατολική αίθουσα κοσμείται με φατνώματα εξαιρετικής τέχνης. Εδώ στεγάζονται βιβλιοθήκες και συλλογές έργων τέχνης προερχόμενες από δωρεές και πραγματοποιούνται επιστημονικά συνέδρια και εκθέσεις.
Το μέγαρο οικοδομήθηκε χάρη σε δωρεές του ομογενούς επιχειρηματία της Βιέννης βαρόνου Σίμωνος Σίνα (1810-1877) και, μετά το θάνατό του, της συζύγου του Ιφιγένειας. Η επονομαζόμενη και Σιναία Ακαδημία, που θεμελιώθηκε το 1859, παραδόθηκε από τον Ziller στον πρωθυπουργό Xαρίλαο Tρικούπη στις 20 Mαρτίου του 1887. Μέχρι την ίδρυση της Ακαδημίας το 1926, στο κτίριο στεγάστηκαν το 1890 το Nομισματικό Mουσείο, το 1914 το Bυζαντινό Mουσείο και κατά το ίδιο έτος τα Γενικά Aρχεία του Kράτους.